鸿运国际药物简介

抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）是一种结合高选择性单克隆抗体（Monoclonal Antibody, mAb）与强细胞毒性小分子化学药物（有效载荷，Payload）通过连接子（Linker）形成的创新药物。ADC的设计利用了单抗在肿瘤细胞上的靶向性，同时克服了单抗的低细胞毒性和细胞毒性药物的高系统毒性，形成了“1+1>2”的治疗优势。

ADC的作用机制较为复杂，通常包括药物的内化以及细胞内的处理与有效载荷的释放。典型的作用模型如下：抗体与目标抗原结合后被内化，通过内体运输进入溶酶体，在此过程中，ADC的连接子或抗体部分被降解，有效载荷被释放并发挥其细胞毒性作用，从而杀死肿瘤细胞。然而，实际情况更加复杂，各种ADC之间存在显著差异。

ADC药物设计要素

1. 靶抗原（Target Antigen）

ADC药物的设计始于靶抗原的选择，其要求包括：特异性高（肿瘤细胞高表达而正常细胞低表达或不表达）、为肿瘤细胞表面的抗原，以及能有效诱导内化过程等。靶点蛋白的选择直接关系到ADC的靶向性、疗效及安全性。鸿运国际在靶点蛋白研发领域持续进行投入，拥有超过2800种高质量靶点蛋白资源，涵盖ADC热门靶点，广泛应用于免疫原制备、高通量抗体筛选、以及细胞信号通路的研究。

大多数ADC的疗效依赖于药物的内化与释放，因此有效诱导内化进入肿瘤细胞是治疗成功的关键。细胞免疫荧光可以可视化ADC的内化情况，定量内化效率的检测也至关重要。

2. 抗体（Antibody）

ADC中的抗体需具备高特异性、强结合能力、低免疫原性及低交叉反应性，以确保肿瘤细胞高效摄入ADC并延长其在血清中的半衰期。免疫球蛋白G（IgG）是当前ADC设计中广泛使用的抗体骨架，IgG按亚型可分为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，其中IgG1因其适中的血液半衰期和免疫激活能力而最为常用。

3. 有效载荷（Payload）

ADC中携带的细胞毒性载荷是其主要效应成分，常见的细胞毒性分子包括微管生成抑制剂及DNA损伤因子等。选择有效载荷时，需确保其IC50值低至纳摩尔或皮摩尔级别，并在与抗体偶联后不易聚集，以保证较长的体内循环时间及低免疫原性。

4. 连接子（Linker）

连接子在ADC中起着至关重要的作用，影响其药代动力学参数与疗效。连接子既要保持ADC在体内的稳定性，又要在肿瘤细胞内快速释放有效载荷。根据可裂解性质，连接子可分为可裂解和非可裂解类型，合理的连接子选择策略能有效提升ADC的治疗效果。

5. 偶联技术

偶联技术将抗体与有效载荷连接，并影响最终的药物抗体比率（Drug to Antibody Ratio, DAR）。DAR是指每个单克隆抗体所连接的有效载荷的平均数量，过高的DAR可能导致ADC聚集而缩短体内循环半衰期。因此，前期研究中通常将DAR控制在2-8之间。现有的偶联方式包括非定点和定点偶联，后者能够实现更为均一的ADC设计。

ADC的复杂性和多样性给药代动力学（PK）和药效学（PD）研究带来了独特挑战。同时在安全性评估中，生物分析方法的选择和准确性须给予重视。鸿运国际提供全面的实验试剂和技术服务，涵盖液相芯片检测、超敏电化学发光等技术，为药理研究提供一站式解决方案。

参考文献：

[1] Kyoji Tsuchikama, et al. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018 Jan; 9(1): 33-46.

[2] Joshua Z Drago, et al. Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Jun; 18(6): 327-344.

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